Thérapies géniques et cellulaires utilisées dans le traitement

Par Aleksandra Rachitskaya, MD, racontée à Hallie Levine

Il peut être dévastateur de recevoir un diagnostic de dystrophie rétinienne héréditaire (IRD). Ces maladies oculaires rares et héréditaires entraînent une perte de vision progressive et parfois même la cécité. Ici, à la clinique de Cleveland, nous avons vu plus de patients que jamais auparavant avec des IRD. Notre nombre est passé de 327 patients en 2015 à près de 800 en 2019. La raison ? Nous sommes devenus bien meilleurs en matière de diagnostic et de traitement.

Au cours des 2 dernières décennies, nous avons appris qu’il existe environ 300 gènes associés aux IRD. Grâce aux progrès de la technologie des tests génétiques, nous sommes en mesure de diagnostiquer les mutations génétiques dans plus de 70 % des cas.

C’est une excellente nouvelle, car une fois que nous savons quelle mutation génétique est à l’origine de votre maladie, nous pouvons souvent vous référer à un essai clinique approprié qui peut aider à améliorer ou à maintenir votre vision. Même si nous ne pouvons pas le faire maintenant, grâce à la thérapie génique, il y a de fortes chances que dans les dix ou vingt prochaines années, il y ait un nouveau traitement révolutionnaire pour sauver votre vue.

Voici pourquoi nous sommes si enthousiasmés par la thérapie génique, ce qui est disponible maintenant et comment trouver un essai clinique près de chez vous.

Pourquoi la thérapie génique pour les IRD est si prometteuse

En thérapie génique, un gène anormal est remplacé par un gène normal. Bien qu’il existe de nombreuses façons de le faire, la méthode la plus courante consiste à utiliser un vecteur – un virus sans les parties pathogènes – pour délivrer un gène sain dans les cellules. Cela se fait par une intervention chirurgicale à l’œil par un médecin. L’espoir est que les cellules avec la nouvelle copie fonctionnelle d’un gène fonctionneront désormais correctement.

Il s’avère que l’œil lui-même est en fait un candidat idéal pour la thérapie génique. Il y a plusieurs raisons à cela. La première est que la rétine elle-même est relativement facile à atteindre par rapport à d’autres parties de votre corps, comme votre cœur ou vos poumons. La seconde est que l’œil est un “privilégié immunitaire”. Cela signifie que sa réponse immunitaire n’est pas aussi active que dans d’autres parties du corps. C’est important, car lorsqu’un vecteur viral avec un gène normal est injecté dans l’œil, vous ne voulez pas que la réponse immunitaire de l’œil s’emballe.

Quels traitements sont actuellement disponibles pour les IRD ?

Il n’y a qu’une seule thérapie génique approuvée par la FDA pour les troubles rétiniens héréditaires : Luxturna, qui a été approuvée en 2017. Elle est spécifiquement destinée aux personnes atteintes d’IRD qui ont des mutations dans le RPE65 gène. Cela peut être observé dans deux maladies : la rétinite pigmentaire et l’amaurose congénitale de Leber (LCA). Le traitement délivre une copie fonctionnelle du RPE65 gène dans les cellules rétiniennes de l’œil. Ces cellules produisent ensuite la protéine normale qui convertit la lumière en un signal électrique dans la rétine. Cela aide à ralentir la progression de la maladie et de la perte de vision d’un patient.

Les patients atteints de ces formes d’IRD découvrent d’abord qu’ils ont du mal à voir la nuit. Ils commencent alors à perdre leur vision périphérique, ou latérale, puis enfin, leur vision centrale. Au cours des essais cliniques de Luxturna, les chercheurs ont fait parcourir aux patients un labyrinthe de mobilité avant et après le traitement. Presque tous ont vu des améliorations significatives dans leur capacité à traverser le labyrinthe, même dans un environnement plus sombre, ce qui est généralement plus difficile. Il y a eu des histoires étonnantes d’enfants dont la vision a été restaurée par cette procédure.

De nombreux autres essais cliniques sont en cours dans des centres médicaux à travers le pays. Ici, à la Cleveland Clinic, nous recrutons des patients atteints d’un type de rétinite pigmentaire connue sous le nom de rétinite pigmentaire liée à l’X. Comme il s’agit d’une maladie liée à l’X, elle affecte principalement les hommes, car ils possèdent une seule copie du chromosome X porteur de la mutation. (Chez les femmes, l’effet de la mutation est masqué par la deuxième copie saine du chromosome X. Mais elles peuvent toujours être porteuses de la maladie et ont parfois des changements visuels.) Nous utiliserons la thérapie génique pour cibler un œil des patients éligibles essayer d’empêcher la maladie d’évoluer vers des stades plus graves.

Il existe également d’autres essais cliniques de thérapie génique en cours pour d’autres IRD, tels que la choroïdérémie et l’achromatopsie. Il semble prometteur pour arrêter la progression de la perte de vision et parfois même améliorer la vision.

Pourquoi la thérapie génique donne de l’espoir aux personnes atteintes de DRI

La thérapie génique a le potentiel de révolutionner le traitement des troubles rétiniens héréditaires. Il y a à peine dix ans, les patients consultaient des ophtalmologistes et ne se voyaient offrir qu’une thérapie pour la basse vision. Maintenant, nous pouvons les tester pour des mutations génétiques spécifiques qui causent la maladie, et idéalement les connecter à un essai de thérapie génique pour remplacer ce gène défectueux.

Il est important de comprendre que si vous avez un IRD et qu’il est déjà très avancé, l’introduction d’un gène normal sain ne fera pas grand-chose. Vous voulez attraper et traiter la maladie avant qu’elle ne progresse trop loin. C’est pourquoi les tests génétiques eux-mêmes sont si importants. Une fois que c’est fait, nous pouvons chercher dans tout le pays pour voir s’il y a un essai clinique disponible. Vous pouvez également vous tenir au courant des essais cliniques en cours et en recrutement aux États-Unis ou même dans le monde via https://clinicaltrials.gov.

Je pense qu’il est important de rester au top de votre santé oculaire même si vous n’avez pas vous-même d’IRD diagnostiqué mais que vous en avez des antécédents familiaux. Si recommandé par votre médecin ou votre conseiller en génétique, il est important de passer des tests génétiques pour vous assurer que vous n’êtes pas porteur et pour encourager les autres membres de la famille à se faire tester également. De cette façon, un IRD peut être récupéré le plus tôt possible.

En regardant encore plus loin dans le pipeline, il y a beaucoup d’enthousiasme autour de la thérapie cellulaire. C’est là que les cellules rétiniennes malades sont remplacées par des cellules souches qui peuvent se développer en cellules saines. Les études à ce sujet en sont encore à leurs débuts et la science n’est pas aussi solide que pour la thérapie génique. Mais ce type de traitement peut être prometteur, non seulement pour les personnes atteintes de DRI, mais aussi pour celles atteintes d’autres maladies courantes de la rétine, comme la dégénérescence maculaire liée à l’âge.

Dans l’ensemble, l’avenir n’a jamais été aussi prometteur pour les personnes atteintes de DRI. Nous ne pouvons pas leur promettre une vision 20/20, mais nous pouvons, espérons-le, les présenter à un essai clinique qui pourrait améliorer leur vue.